Reparatur der sauerstoffgeschädigten DNA

Oxidativer Stress schädigt die DNA. Forscher der Vetsuisse Fakultät haben nun den Mechanismus entschlüsselt, der die so geschädigte DNA repariert. Dieser Reparaturmechanismus könnte zu schonenderen Ansätzen in der Krebstherapie führen und zur Entwicklung neuer Tests für die frühe Erkennung von Krebs beitragen.

Oxidativer Stress verursacht viele schwerwiegende Krankheiten wie Krebs, Alzheimer, Arteriosklerose oder Diabetes. Er tritt ein, wenn der Körper einem Übermass an elektrisch geladenen, aggressiven Sauerstoffverbindungen ausgesetzt ist. Diese bilden sich normalerweise bei der Atmung und anderen Stoffwechselprozessen, aber auch bei Dauerstress, durch UV-Licht oder Röntgenstrahlen. Ist der Sauerstoff-Stress zu hoch, überlastet er die natürliche Abwehr des Körpers. Die aggressiven Sauerstoffverbindungen zerstören das genetische Material – es entstehen so genannte schädliche 8-oxo-Guaninbasen-Veränderungen in der DNA.

DNA-Reparaturmechanismus entschlüsselt

Gemeinsam mit der Universität Oxford hat nun die Veterinärin Enni Markkanen aus der Arbeitsgruppe von Prof. Ulrich Hübscher, vom Institut für Veterinärbiochemie und Molekularbiologie der Universität Zürich, den Reparaturmechanismus für die veränderten DNA-Basen entschlüsselt und charakterisiert. Dieser Mechanismus kopiert effizient tausende von 8-oxo-Guaninen ohne deren schadhaften Veränderungen und vermindert somit im Normalfall die schlimmen Konsequenzen der 8-oxo-Guanin-Schäden. Die Forscher zeigen in ihrer in «PNAS» veröffentlichen Arbeit die detaillierten Abläufe der örtlichen und zeitlichen Koordination dieses Reperaturmechanismus’ auf.

Prof. Ulrich Hübscher hofft, dass diese Grundlagenarbeit therapeutisch genutzt wird. «Wir erwarten, dass der entdeckte DNA-Reparaturmechanismus zu schonenderen Ansätzen in der Krebstherapie führt und dass neue klinische Tests zur Früherkennung gewisser Krebsarten entwickelt werden können.» Zurzeit läuft in Zusammenarbeit mit dem Universitätsspital Zürich bereits eine Studie, bei der Proben von verschiedenen Krebsarten auf die Reparaturgene und deren Regulierung hin untersucht werden.

Quelle: Informationsdienst Wissenschaft 

Knochenmarktransplantation: Gefahrensignale erkennen – Risiken minimieren

Blutkrebserkrankungen wie Leukämien werden in der Regel mit einer Knochenmarktransplantation behandelt. Das Immunsystem des Patienten soll durch die Stammzellen des Spenders im Kampf gegen den Krebs unterstützt werden. Leider tritt bei dieser Therapie häufig eine lebensbedrohende Nebenwirkung auf: die Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD). Verursacht wird sie durch eine Gewebeintoleranz zwischen Stammzellspender und Patient. Das Forscherteam um PD Dr. Robert Zeiser am Uniklinikum Freiburg ist dabei, „Gefahrenmoleküle“ zu identifizieren, die während der Therapie freigesetzt werden und das Risiko an GvHD zu erkranken erhöhen.

GvHD verursacht massive Gewebeschädigung insbesondere im Bereich der Haut, dem Darm und der Leber. Auslöser dafür ist eine starke Immunantwort der Zellen des Spenders gegen verschiedene Gewebe des Patienten. Beteiligt an dieser Immunreaktion sind Signalstoffe, die dem Immunsystem signalisieren, dass eine schwere Gewebeschädigung stattgefunden hat.

In einer ersten Projektphase konnte Robert Zeiser zusammen mit Forscherkollegen zeigen, dass es durch die mit der Bestrahlungstherapie einhergehende Schädigung von Empfängergewebe zur lokalen Freisetzung des Gefahrensignals Adenosintriphosphat (ATP) in den Gewebezwischenraum kommt. Der Nachweis erfolgte Im Mausmodell mithilfe manipulierter Zellen, die auf ihrer Oberfläche das Enzym Luziferase tragen. Die Luziferase reagiert mit freiem ATP und setzt dabei kleine Lichtblitze frei – ähnlich wie bei Glühwürmchen. Die Häufigkeit der Lichtsignale messen die Forscher, um so Rückschlüsse auf das Vorkommen des Gefahrensignals ziehen zu können. Parallel zu den Untersuchungen im Mausmodell konnte auch bei Patienten, die wegen einer Leukämie eine Stammzelltransplantation erhalten hatten und daraufhin eine GvHD entwickelten, nachgewiesen werden, dass sich ATP im Bauchraum – also außerhalb der Zellen – anreichert.

Die Arbeitsgruppe will nun in einer zweiten Projektphase die Frage klären, ob neben ATP auch andere Gefahrenmoleküle an der Entstehung der GvHD beteiligt sind.

„Für eine mögliche klinische Anwendung unserer Erkenntnisse müssen wir prüfen, ob bei einer Neutralisation der Gefahrenmoleküle der eigentlich gewünschte Effekt der Knochenmarkstransplantation trotzdem erhalten beleibt – nämlich die Abwehr des Tumors durch die Spenderzellen“, gibt Zeiser einen Ausblick auf weitere Schritte.

Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert die Fortsetzung dieses Forschungsprojekt mit rund 200.000 Euro, nachdem die erste Phase bereits mit 80.000 Euro unterstützt wurde.

Stiftungszweck ist die Förderung der medizinischen Forschung, insbesondere von Projekten im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Quelle: Informationsdienst Wissenschaft